Ключевой механизм воздействия лучевой и химиотерапии — создание смертельных двухцепочечных разрывов в ДНК онкоклеток. Ученые за рубежом усиленно работают над тем, чтобы эти методы лечения рака работали лучше. Понимание сложного процесса восстановления повреждений ДНК, исследователи пытаются найти восстанавливающий белок, который помогает здоровым клеткам избежать смерти или стать злокачественными. Таким белком может быть ATF3, датчик клеточного стресса, который является одним из первых и важных игроков в восстановлении повреждений ДНК.
Наследственный материал организма содержится в ядре клеток и постоянно подвергается бомбардировке такими факторами, как солнечный свет и окислительный стресс. Здоровые клетки в основном способны восстанавливать повреждения ДНК, но раковые клетки имеют дефект в механизме восстановления повреждений ДНК, который делает их более уязвимыми для химиотерапии и облучения.
На самом деле, естественная, быстрая способность здоровых клеток восстанавливать повреждения ДНК считается естественным противораковым барьером, поскольку неполное восстановление клеток может накапливаться и превращаться в злокачественную опухоль. Это одна из причин, по которой риск рака обычно увеличивается с возрастом.
Одна из проблем лучевой и химиотерапии — это побочный ущерб, который они наносят здоровым клеткам. Несмотря на усилия по более целенаправленной доставке, химиолучевая терапия также может вызывать серьезные двухцепочечные разрывы в ДНК здоровых клеток, подвергая их риску смерти или становления частью опухоли, что является одним из побочных эффектов этих методов лечения рака за рубежом.
Конечная цель исследований — создать новые методы лечения рака за рубежом, которые будут более активно использовать способность белка ATF3 останавливать спонтанное образование опухолей. Известно, что белок ATF3 необходим для эффективного и полного доступа к ДНК клетки и ее восстановления. Белок ATF3 играет важную роль в подавлении образования опухолей. Это включает установление прямой связи между ATF3 и установленным опухолевым супрессором p53.
Обнаружено, что белок ATF3 может связываться с p53 и увеличивать экспрессию этого белка, который также играет роль в ответе на повреждение ДНК, включая перевод клетки в состояние покоя для облегчения восстановления. Когда клетка не может восстановиться, p53 позволяет ей совершить самоубийство. Эксперты уверены, что без белка ATF3 у клетки больше шансов перерасти в рак.
Чтобы длинная ДНК поместилась внутри компактных клеток, белки, называемые гистонами, создают своего рода катушку, называемую нуклеосома, вокруг которой наматывается знаковая двухцепочечная ДНК. Хроматин — это биологическая упаковка. В плотных пределах хроматина знакомая классическая двойная спираль, напоминающая скрученную лестницу, больше напоминает X-образную форму.
Когда клетка ощущает повреждение ДНК, гистонам необходимо модифицировать хроматин, чтобы репаративные белки могли проникнуть внутрь и выполнять свою работу, а ДНК необходимо ослабить хватку на нуклеосоме. Получая доступ к повреждению, репаративные белки обеспечивают так называемое негомологичное соединение концов, по существу обрезая сломанные концы поврежденной ДНК и соединяя их вместе.
Ученые хотят узнать больше о том, как белок ATF3, уже присутствующий в ядре клетки, попадает в место фактического повреждения ДНК. Уже доказано, что еще один гистон, называемый H2AX, может быть частью этого. H2AX находится в хроматине и когда в ДНК происходит двухцепочечный разрыв, он в течение нескольких секунд привлекает ATF3 к месту повреждения.
Ацетилирование гистонов считается основным способом восстановления повреждений ДНК, поэтому важно идентифицировать гены, которые регулируют это важное пересечение, чтобы клетки могли быть должным образом восстановлены и не стали злокачественными. Белок ATF3 может активировать естественный супрессор опухолей p53, в то же время заставляя Tip60 активировать основную киназу ответа на повреждение ДНК ATM, которая обеспечивает своего рода основу для группы восстанавливающих белков.
Ученые обнаружили, что белок ATF3 важен для предотвращения превращения поврежденных клеток в злокачественные, а исследования показали, что ATF3 может подавлять распространение рака легких, опухоли толстой кишки и рака мочевого пузыря. Повреждение ДНК — один из наиболее распространенных источников клеточного стресса.
Как и многие другие функции организма, механизм восстановления ДНК с возрастом становится менее эффективным. Повреждение ДНК, не восстановленное или не полностью восстановленное, приводит к мутациям, которые увеличивают риск превращения клетки в злокачественные; или, с помощью p53, нарушается процесс гибели клеток от апоптоза, врожденной способности клетки убивать себя, когда повреждение ДНК не может быть восстановлено.