Онкотерапия дендритными клетками представляет собой новый и перспективный иммунотерапевтический подход для системного лечения метастатического рака, а также для профилактики онкозаболеваний. Реакция пациентов далеко не пропорциональна тому, что может сделать любая текущая терапия. В течение десятилетий проводились исследования в области онкологической иммунологии, а недавние результаты показали успешное лечение рака дендритными клетками с сообщениями о полных ответах даже у пациентов с раком IV стадии, когда все другие методы не работали. Лечение рака дендритными клетками или так называемая дендритная онковакцина является новой и мощной формой иммунотерапии.
Онковакцина на основе дендритных клеток
Дендритные клетки (ДК) являются мощными антигенпрезентирующими клетками для индукции антигенспецифического ответа Т-клеток. Вакцина дендритными клетками была введена как новая терапевтическая стратегия у больных раком. Иммунотерапия на основе дендритных клеток безопасна и может способствовать противоопухолевым иммунным реакциям и продлению выживаемости онкопациентов.
Типы дендритных клеток включают:
- Неактивированные (незрелые) дендритные клетки обычно располагаются в периферических нелимфоидных тканях и могут представлять собой собственные антигены Т-клеткам, что приводит к иммунной толерантности либо путем делеции Т-клеток, либо через дифференцировку регуляторных Т-клеток или Т-клеток-супрессоров.
- Зрелые дендритные клетки обладают способностью представлять антигены в лимфоидных тканях и праймировать, активировать и расширять эффекторные иммунные клетки с уникальными функциями и профилями цитокинов.
- Миелоидные дендритные клетки (cDCs) происходят из клеток-предшественников миелоидных клеток в костном мозге и характеризуются экспрессией CD11c. cDCs можно подразделить на 3 группы: моноцитарные дендритные клетки, CD1 a-интерстициальные дендритные клетки и CD1a + клетки Лангерганса.
- Плазмоцитоидные дендритные клетки (pDCs) дифференцируются от лимфоидных клеток-предшественников в лимфоидных тканях. Они экспрессируют CD123 и продукт высокого уровня интерферона типа I. Дендритные клетки pDC также способствуют воспалительным реакциям в стационарном состоянии и при патологии. Во время воспалительного ответа воспалительные дендритные клетки (iDCs) генерируются из моноцитов.
Функция противораковых дендритных клеточных вакцин
Основная цель терапевтических вакцин состоит в том, чтобы вызвать клеточный иммунитет. Они должны активировать Т-клетки, а также индуцировать переход от хронически активированных незащищенных CD8 + Т-клеток к здоровым CD8 + Т-клеткам, способным продуцировать цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ), которые распознают и уничтожают онкоклетки антигенспецифическим образом, а также обеспечивают долгоживущие CD8 + Т-клетки памяти, которые будут действовать, чтобы предотвратить рецидив. Наиболее важным шагом в вакцинации является эффективное представление раковых антигенов Т-клеткам, и поскольку дендритные клетки являются наиболее эффективными антигенпрезентирующими клетками, они являются многообещающим вариантом лечения рака.
Способы использования дендритных клеток в онковакцинах включают:
Прямое нацеливание / стимуляция дендритных клеток in vivo для усиления их противоопухолевого фенотипа. Большинство испытаний, в которых тестировалась стимуляция дендритных клеток in vivo синтетическими пептидами, были неудачными из-за невозможности эффективной стимуляции клеточных ответов CD4 + и стимуляции цитокинов типа Th2. Решением, демонстрирующим клинические реакции, было предварительное лечение циклофосфамидом, а также вакцинация антигенами, ассоциированными с опухолью (TAA) и колониестимулирующим фактором гранулоцитарных макрофагов (GM-CSF).
Стимуляция DCs ex vivo и вливание их обратно в хозяина для выполнения противоопухолевой эффекторной функции. Стволовые дендритные клетки берутся от пациента посредством лейкафереза, и после созревания / стимуляции этих клеток ex vivo полностью зрелые дендритные клетки вводятся обратно пациенту. Существуют разные способы создания специфических для онкоклеток ДК. Мы можем использовать специфические TAA, лизаты опухолей, созданные слияния онкоклеток ДК, электропорацию / трансфекцию дендритных клеток с помощью общей мРНК онкоклеток или экзосом, полученных из опухолей (TDE), путем стимуляции. Существует также возможность дополнительной стимуляции цитокиновыми «коктейлями» для обеспечения сильного созревания.
Вакцина дендритных клеток против опухоли головного мозга: наиболее известным источником антигенов, используемых для вакцин при лечении глиобластомы (опухоли головного мозга агрессивного типа), были лизат цельной опухоли, РНК антигена ЦМВ и пептиды, ассоциированные с опухолью, например EGFRvIII. Первоначальные исследования показали, что у пациентов развились иммунные ответы, измеряемые по экспрессии интерферона-гамма в периферической крови, системным цитокиновым ответам или экспансии CD8 + специфических антигенов Т-клеток. Частота клинического ответа была не такой высокой, как частота иммунного ответа. Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования (PFS) варьировались в разных исследованиях, но были выше по сравнению со стандартными показателями.
Иммунная система формирует влияние на опухоли в три этапа: посредством активации врожденных и адаптивных иммунных механизмов. Первый подход — это адаптивный перенос клеток, при котором аутологичные дендритные клетки генерируются и активируются ex vivo. Во-вторых, доставка провоспалительных или промиграционных факторов для привлечения и активации дендритных клеток in situ. Обе стратегии имеют общую цель — активировать дендритные клетки способные индуцировать устойчивый опухолеспецифический Т-клеточный ответ. Изучается клиническое влияние методов лечения на основе постоянного тока при лечении рака с акцентом на безопасность, осуществимость, иммунологические ответы и клинические результаты.
Концепция ключевой роли иммунной системы в защите от развития опухоли существует давно. Эксперты выяснили, что иммунная система обладает способностью подавлять большинство карцином. Тем не менее, иммунная система также может способствовать прогрессированию опухоли через хроническое воспаление, выбор плохо иммуногенных вариантов и подавление противоопухолевого иммунитета. Вместе, двойные защитные и стимулирующие опухоль действия иммунитета упоминаются как иммуноредактирование рака. Согласно этой гипотезе, есть три фазы в иммунном ответе против опухолей, элиминация, равновесие и фаза побега, называемые тремя Эс иммунного редактирования рака.
Во время элиминации клетки, принадлежащие к врожденной и адаптивной иммунной системе, могут распознавать и убивать онколетки. Когда опухолевые клетки не могут быть полностью уничтожены, опухоль и иммунная система достигают баланса. Во время этой фазы равновесия иммунная система контролирует опухолевые клетки, но не может их устранить. В фазе побега опухолевые клетки могут обойти иммунный контроль и развиваться дальше, вызывая прогрессирование онкозаболевания.
Дендритные клетки играют важную роль во взаимодействии между врожденным и адаптивным иммунитетами. Дендритные клетки обладают уникальной способностью поглощать антигены и представлять их в контексте основных комплексов гистосовместимости (MHC) I и MHC II для активации CD8 + T-клеток и CD4 + T-клеток соответственно. Чтобы быть полностью активированными, Т-клетки должны сталкиваться с различными сигналами активации. Первоначальное взаимодействие между дендритными клетками и T-клетками через MHC и T-клеточный рецептор (TCR) обеспечивает первый сигнал.
В дополнение к комплексам MHC-пептид для активации Т-клеток необходим костимулирующий сигнал, так называемый сигнал 2. CD8 + T-клетки также нуждаются в цитокиновых сигналах, продуцируемых макрофагами и DC, на разных стадиях их активации для оптимальной генерации популяций эффекторов и памяти и для их выживания. Отсутствие сигнала 2 и / или сигнала 3 или наличие иммунодепрессивных цитокинов может либо активировать T-хелперные клетки 2, либо вызывать иммунную супрессию посредством индукции и активации регуляторных Т-клеток (Tregs), миелоидных клеток-супрессоров (MDSC) или дисфункциональные дендритные клетки. Опухоли могут нарушать эти сигналы, увеличивая выработку иммуносупрессивных цитокинов, снижая уровни молекул МНС I и теряя опухолевые антигены, тем самым избегая иммунных ответов и в конечном итоге избегая иммунного контроля.
Разработка дендритно-клеточных вакцин основана на этих свойствах. Успешная терапевтическая вакцина в основном зависит от антиген-специфических CD8 + Т-клеток, обученных генерировать цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ), которые могут непосредственно убивать раковые клетки, но также важен и ответ Т-хелперов. Антигенспецифические хелперные Т-клетки необходимы для поддержания ответа CD8 и индукции долговременной памяти. Желаемые свойства вызванных вакциной CD8 + T-клеток, связанных с элиминацией раковых клеток, включают высокое сродство к TCR и авидность T-клеток, продуцирование высоких уровней гранзимов и перфорина, перенос T-клеток в опухоль и персистенция в месте опухоли, и высокий потенциал пролиферации и обновления.
Компоненты иммунной системы, необходимые для индукции таких эффекторных клеток, включают представление антигена соответствующими антиген-презентирующими клетками (APCs) и образование CD4 + T-клеток, продуцирующих цитокины, которые могут способствовать пролиферации CD8 + T-клеток и дифференциация. Поскольку дендритные клетки играют ключевую роль в распознавании и обработке антигенов, присутствующих в опухолевых клетках и в индукции Т-клеток, способных уничтожать онкоклетки, их использование в лечении рака тщательно изучается.