Лекарственная устойчивость вирусов представляет собой одну из основных проблем здравоохранения. В рамках усилий по обеспечению лечения, которое исключает возможность лекарственной устойчивости, ученые обнаружили новый механизм действия и специальные соединения для лечения всех девяти герпесвирусов человека и герпесвирусов животных. ДНК внутри белковой оболочки вируса герпеса находится под давлением. Новый метод лечения герпеса нацелен на состояние генома внутри белковой оболочки вируса, называемого капсидом, когда после снижения давления капсида выброс вирусного генома в ядро клетки блокируется, предотвращая репликацию вируса.
За рубежом создана платформа для нового класса лекарств широкого спектра для лечения герпеса и других вирусных инфекций с репликацией, зависящей от давления генома. Биофизический подход к противовирусному лечению является жизненно важной стратегией для предотвращения распространения новых вирусов, когда разработка вакцин затруднена из-за высокой частоты мутаций или других механизмов выживания вирусов. Доказана концепция лечения герпеса, основанная на новом механизме, который препятствует выбросу генома герпеса в клетку-хозяина путем изменения давления вирусного генома внутри капсида. Создана платформа для разработки широкого спектра способов лечения всех герпесвирусов человека и животных, которые не подвержены развитию резистентности на основе мутаций.
Герпес является основной причиной вирусных заболеваний человека, уступая только вирусам гриппа и простуды. Девять видов герпеса являются патогенами человека. Среди них латентные инфекции простого герпеса типа 1 (ВПГ-1) и инфекции простого герпеса типа 2 (ВПГ-2) часто рецидивирующими поражениями полости рта, половых органов, а также энцефалита. Вирус ветряной оспы (VZV) может активироваться спустя десятилетия после первоначальной инфекции и привести к болезненным и изнурительным рецидивам.
Инфекции вирусом Эпштейна-Барра (EBV) и герпесом, ассоциированным с саркомой Капоши, связаны с онкогенной трансформацией. Одна из наиболее клинически сложных герпетических инфекций вызывается цитомегаловирусом человека (ЦМВ). Герпесвирусные инфекции являются пожизненными, с латентными периодами между повторными реактивациями, что затрудняет лечение за рубежом. Существует большая потребность в противогерпетических препаратах, которые могут снизить частоту и тяжесть повторяющихся рецидивов и контролировать репликацию вируса при ослабленном иммунитете.
В настоящее время противовирусные лекарства от герпеса нацелены на многие аспекты жизненного цикла вируса, за исключением высвобождения ДНК в ядро клетки. Наиболее распространенными противовирусными препаратами являются аналоги нуклеиновых кислот, которые нацелены на вирусную ДНК-полимеразу и препятствуют репликации генов, однако на лекарства у вируса развивается резистентность — это недостаток большинства противовирусных препаратов.
Вирусы герпеса состоят из двухцепочечного ДНК-генома, упакованного внутри белковой оболочки, называемой капсидом, который окружен неструктурированным белковым слоем и липидной оболочкой. После связывания с плазматической мембраной вирусная липидная оболочка теряется, и вирусы проникают в цитоплазму клетки и транспортируются к ядру. Вирусный капсид выбрасывает свой геном при стыковке с комплексом ядерных пор (NPC), который образует проход для молекулярного движения в клеточное ядро. Ученые обнаружили и измерили высокое внутреннее давление ДНК в капсулах ВПГ-1, составляющее 20 атмосфер. Высокое капсидное давление скорее всего есть у всех типов герпесвирусов, а также у хвостовых бактериофагов дцДНК.
Известно, что высокое капсидное давление способствует выбросу вирусного генома в ядро клетки во время инфекции герпеса ВПГ-1. Ученые обнаружили, что добавление поливалентных катионов, которые проникают через вирусный капсид может сильно снижать или устранять внутрикапсидное давление ДНК посредством модуляции электростатических, гидратирующих и стерических взаимодействий между упакованными цепями ДНК. Если использовать состояние ДНК под давлением внутри герпес вирусного капсида в качестве новой мишени для противовирусных лекарств, можно блокировать выброс вирусной ДНК в ядро клетки.
Исследователи идентифицировали полиамины, небольшие поликатионные молекулы с молекулярной массой <800 Да, которые способны проникать в липидную оболочку герпеса и поры капсида, связываться с интракапсидной ДНК и конденсировать упакованный геном, тем самым устраняя его давление, что останавливает выброс вирусной ДНК в ядро. Полиамины ранее не использовались для лечения герпеса за рубежом и обладают низкой цитотоксичностью. Они могут служить основой для разработки новых лекарств против всех девяти вирусов герпеса человека, а также герпесвирусов животных.
Некоторые из полиаминов были протестированы in vivo для применения в генной терапии на предмет оптимизации дозы и уровня потенциальной токсичности. Результаты исследований подтвердили, что низкомолекулярные полиаминовые соединения не являются токсичными in vitro и in vivo и могут успешно блокировать выброс вирусной ДНК в ядро клетки хозяина. Это впоследствии предотвращает заражение. Небольшие молекулы полиамина способны проникать сквозь вирионы герпеса и «отключать» вирусное давление капсидной ДНК.
Новый биофизический подход является основой для разработки новых противовирусных соединений широкого спектра действия, которые лечат герпес и другие устойчивые вирусные инфекции. Это жизненно важная стратегия для лечения герпеса и других вирусов с высокой частотой мутаций или уклоняющихся стратегий, которые создают проблему для разработки вакцин.
[easy-contact]